Équipe 1 : Prévenir la progression vers la Maladie Rénale Chronique

L’Équipe 1 vise à prévenir l’évolution vers la maladie rénale chronique à partir de trois situations : variants génétiques rares, insuffisance rénale aiguë (IRA, ou AKI en anglais) et lithiases. Son projet s’articule autour de trois axes : la néphrogénomique thérapeutique, l’amélioration du diagnostic et du traitement de l’AKI, et la prévention des dépôts minéraux dans le rein.

Néphrogénomique

Le service de néphrologie de Tenon et CoRaKiD sont pionniers en néphrogénomique, avec plus de 1500 exomes analysés. L’équipe développe des outils de séquençage rapide, de classification par IA et de modélisation fonctionnelle des variants. Des approches inédites, comme l’édition génomique via perfusion rénale ex vivo, ouvrent la voie à de nouvelles thérapies personnalisées des maladies rénales génétiques.

Nouveaux outils et nouveaux défis

Le département de néphrologie de l’hôpital Tenon a intégré le séquençage d’exome en routine pour diagnostiquer des maladies rénales monogéniques. Face à la multiplication de variants génétiques de signification inconnue, elle développe des outils d’IA pour les classifier. Des technologies de séquençage rapide (Nanopore®) sont mises en place pour accélérer le diagnostic et initier un traitement précoce.

Caractérisation fonctionnelle des variants génétiques

Des lignées cellulaires et modèles murins sont créés pour tester l’impact fonctionnel des variants génétiques. Les technologies incluent CRISPR/Cas9 et l’induction génique par doxycycline. Des modèles expérimentaux de diverses néphropathies sont développés, ainsi que les techniques d’analyse associées.

Correction des variants par perfusion rénale ex vivo

L’équipe explore une stratégie innovante : corriger des variants génétiques directement dans le rein par perfusion ex vivo. Cette approche limite les effets hors cible et améliore l’efficacité du transfert de gènes. Elle vise à permettre une greffe de rein génétiquement corrigé.

Amélioration du diagnostic et du traitement de l’AKI

Même un épisode unique d’IRA constitue un risque indépendant de développer une maladie rénale chronique (CKD). Un concept émergent suggère que la réparation des tubules rénaux après une IRA, bien qu’essentielle, consomme énormément d’énergie, rendant les cellules plus vulnérables à un second épisode d’IRA.

Nouveaux outils diagnostiques pour l’IRA

Biopsie liquide
Ce projet vise à détecter les cellules rénales lésées via l’ADN libre circulant méthylé. Des signatures spécifiques seront identifiées et testées sur modèles animaux puis validées chez des patients greffés.

Métabolisme mitochondrial et uQ/T
Le ratio quinolinate/tryptophane urinaire est étudié comme marqueur de sévérité de l’IRA et guide potentiel d’un traitement par vitamine B3, via capteurs innovants et essai clinique.

Physiopathologie de l’IRA et cibles thérapeutiques

Dépense énergétique des cellules
NUPR1 protège les tubules rénaux en limitant la prolifération après une IRA.

Survie cellulaire : GammaC/STAT5 et IL-15
L’activation de STAT5 par l’IL-15 protège les cellules rénales. Le projet explore cette voie et recherche d’autres agonistes protecteurs, même en contexte inflammatoire.

Toxicité rénale des antibiotiques
La précipitation urinaire de vancomycine est néphrotoxique. Un modèle expérimental étudie ses mécanismes et ceux d’autres antibiotiques précipitants (amoxicilline, colistine…).

IRA, ischémie et dépôts cristallins
Lors d’ischémie, des cristaux et bouchons tubulaires se forment. Le projet analyse les altérations hémodynamiques favorisant ces dépôts dans différents modèles expérimentaux.

Biominéralisation et cristaux

Le rein est particulièrement sujet aux calcifications pathologiques : calculs urinaires, néphropathies cristallines, néphrocalcinose et plaques de Randall. L’urolithiase touche plus de 10 % de la population, avec un impact majeur en santé publique. Elle est aussi liée à des risques vasculaires et osseux. L’équipe possède une forte expertise et a développé plusieurs modèles translationnels.

Nouvelles thérapies pour maladies génétiques rares

La hyperoxalurie primitive, maladie rare et grave, pourrait être traitée par le stiripentol, testé prochainement dans l’essai international CRYSTAL. Pour la cystinurie, un modèle expérimental servira à tester de nouvelles molécules en partenariat avec l’industrie.

Métabolisme de l’acide urique

Les calculs à l’acide urique et la goutte sont en hausse, avec des risques cardiovasculaires accrus. L’équipe a identifié de nouvelles voies d’excrétion urinaire de l’acide urique et les effets de toxiques environnementaux. Des études génétiques exploreront les facteurs favorisant la goutte et les dépôts uratiques rénaux.

Calculs rénaux liés aux infections

Certains calculs sont causés par des bactéries (ex. E. coli) modifiant le pH urinaire. Une voie métabolique inédite impliquée dans la formation de calculs par E. coli a été découverte. Une étude génomique des souches bactériennes sera menée pour mieux comprendre leurs capacités de biominéralisation.

Calcification vasculaire et MRC

Les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) développent des calcifications artérielles. Le pyrophosphate, identifié comme protecteur dans des modèles murins, est à l’étude pour prévenir ces lésions. Des essais précliniques oraux et en dialyse sont en cours avant une éventuelle application chez l’homme.