Équipe 2 - Traiter les maladies Rénales : Physiopathologie et Cibles thérapeutiques

L’Équipe 2 se concentre sur la maladie rénale chronique (MRC), en poursuivant ses efforts pour identifier de nouveaux médiateurs de la maladie pouvant servir de cibles thérapeutiques. Le projet repose sur deux axes principaux : approfondir la compréhension des mécanismes pathophysiologiques de la MRC, et développer de nouvelles approches thérapeutiques et outils de suivi des patients. Cette stratégie s’accompagne du développement de nouvelles méthodes diagnostiques et thérapeutiques, dans une démarche collaborative avec l’ensemble de l’unité.

Avancées dans la physiopathologie de la maladie rénale chronique

Nous avons identifié plusieurs protéines fortement impliquées dans la progression de la MRC. Selon l’agression initiale, ces protéines sont exprimées de novo ou surexprimées dans différents compartiments rénaux, favorisant l’inflammation et la fibrose tissulaire.
Nous continuons à identifier et proposer de nouveaux médiateurs comme cibles thérapeutiques.

Récepteur cannabinoïde 1 et MRC

Dans ce projet nous étudions le rôle du récepteur CB1 dans la fibrose rénale et la progression de la MRC. Il a été montré que l’expression de CB1R est fortement augmentée dans les maladies rénales non métaboliques, et que son inhibition réduit la fibrose. Ils émettent l’hypothèse que bloquer CB1R pourrait protéger les reins, indépendamment de la cause initiale, et être encore plus efficace en association avec les inhibiteurs de SGLT2.

Rôle de la communication intercellulaire par jonctions gap

Ce projet explore le rôle de la protéine Cx43, surexprimée lors de maladies rénales, dans l’adaptation du rein à des agressions. En utilisant des modèles murins génétiquement modifiés et des biopsies humaines, l’équipe cherche à déterminer si l’inhibition ciblée de Cx43 pourrait protéger les reins et freiner la progression des maladies rénales chroniques.

CD146 et Galectine-3 : nouveaux biomarqueurs dans le syndrome cardio-rénal

Galectine-3 et CD146 sont deux protéines impliquées dans les lésions cardiaques secondaires à une insuffisance rénale aiguë (syndrome cardio-rénal de type 3). Le projet explore leurs interactions dans l’inflammation et la fibrose des tissus rénal et cardiaque, à partir de modèles animaux et d’échantillons cliniques. L’objectif est d’évaluer leur valeur en tant que biomarqueurs circulants et cibles thérapeutiques.

Rôle de MMP9 dans la ciliogénèse et la néphronophtise

La métalloprotéinase MMP9, récemment localisée dans les cils primaires, semble jouer un rôle dans leur formation. Ce projet examine ses interactions avec la protéine TTC21B, altérée dans certaines formes de néphronophtise associées à une atteinte tubulo-vasculaire sévère. L’étude pourrait éclairer les mécanismes génétiques de l’insuffisance rénale terminale.

Implication des protéines de choc thermique dans les glomérulopathies

L’expression élevée de la protéine HSP27 dans les cellules glomérulaires est associée à des lésions sévères. L’équipe explore son rôle dans l’activation cellulaire via plusieurs voies de signalisation et son intérêt en tant que biomarqueur ou cible thérapeutique dans les glomérulopathies, à partir de modèles expérimentaux et de cohortes de patients.

Isthmin-1 : un nouveau médiateur de la maladie rénale chronique

ISM1, exprimée dans les podocytes, est associée à une perte de fonction rénale et à l’apoptose cellulaire dans plusieurs modèles de néphropathie. À l’aide de souris génétiquement modifiées, ce projet vise à décrypter ses effets et à mieux comprendre sa contribution au syndrome néphrotique.

Maladies hyperinflammatoires associées à l’amylose inflammatoire

L’objectif est de mieux comprendre les mécanismes de cette complication rénale et à identifier des cibles thérapeutiques, notamment la protéine SAA et les voies inflammatoires impliquées. Ce projet s’inscrit dans la FHU INFLAMME.

Approches thérapeutiques et biomarqueurs pour le suivi des patients

Afin de mieux comprendre la progression de la MRC, nous renforcerons notre approche en proposant de nouvelles méthodologies et techniques permettant soit un diagnostic plus efficace des altérations structurelles, soit une administration ciblée de traitements. Nous développons également de nouveaux dispositifs in vitro pour tester le potentiel des protéines identifiées en tant que cibles thérapeutiques.

Carabin : une protection contre la toxicité de la calcineurine

La calcineurine, bien que cible thérapeutique dans les glomérulopathies, a des effets secondaires néfastes sur la fonction rénale. Carabin, un inhibiteur endogène de la calcineurine, apparaît comme une alternative prometteuse. Ce projet vise à évaluer ses effets protecteurs dans différents modèles murins de néphropathies, à analyser les voies de signalisation associées, et à valider sa pertinence dans des biopsies humaines. Un dépôt de brevet est envisagé.

Glomérule sur puce

Un modèle microfluidique in vitro est en cours de développement pour mimer la barrière de filtration glomérulaire. Il combine des cellules dérivées de cellules souches (podocytes, cellules endothéliales), des hydrogels biomimétiques et une puce intégrant des électrodes. Ce système permettra d’étudier les mécanismes physiopathologiques et de tester l’efficacité de nouveaux traitements, tout en réduisant l’usage de modèles animaux.

Dysfonction podocytaire et glomérulosclérose segmentaire et focale (FSGS)

La FSGS est la principale cause de glomérulopathie dans les pays industrialisés, avec un pronostic souvent défavorable. Ce projet s’appuie sur des outils de réspirométrie avancée et des analyses métabolomiques pour explorer les altérations bioénergétiques des podocytes. Les résultats seront validés à l’aide de cultures cellulaires en 3D (glomérule sur puce) et d’échantillons biologiques humains. Il vise à améliorer le diagnostic personnalisé et à poser les bases d’un réseau international dédié à cette maladie rare.

Maladies glomérulaires rares

Leader mondial dans la néphropathie membraneuse (MN), l’équipe poursuit l’étude de nouveaux antigènes impliqués dans cette pathologie rare. L’accent est mis sur EXT1/2 (lupus) et Semaphorine 3B (formes pédiatriques). Une recherche d’antigènes encore inconnus est menée dans les formes infantiles via des approches de microdissection laser et de spectrométrie de masse.

Inhibiteurs du complexe d’attaque membranaire (MAC)

Grâce à des approches de modélisation moléculaire, une série de petites molécules inhibitrices du complexe MAC du complément a été identifiée. Ce projet vise à optimiser ces candidats, tester leur sélectivité, leur toxicité et leurs propriétés pharmacologiques in vitro et in vivo. Une collaboration avec MEDETIA et Inserm-Transfert est en cours pour aboutir à un futur candidat-médicament.

Membres de l’équipe